【國藥維新】恒瑞醫(yī)藥張連山：從埋頭研發(fā)到開放合作
經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)記者瞿依賢
長期以來，中國的醫(yī)藥行業(yè)主要做仿制藥
，創(chuàng)新藥基本由外企壟斷，本土藥企研發(fā)的創(chuàng)新藥極為稀少
。近幾年
，這種現(xiàn)象逐漸被打破
，一批本土創(chuàng)新藥企正嶄露頭角。
隨著2015年開始的藥政改革
、2018年開始的藥品帶量采購、港交所允許未盈利生物科技企業(yè)上市、科創(chuàng)板亦重點(diǎn)支持生物醫(yī)藥等政策的落實(shí)，本土創(chuàng)新藥企迎來越來越多的發(fā)展機(jī)遇。
幾年來，國內(nèi)的創(chuàng)新藥企走向資本市場
，走上國際舞臺(tái)，也逐漸收獲了上市產(chǎn)品，開始商業(yè)化。2020年開始的新冠肺炎疫情打亂了世界運(yùn)行的秩序
，也更加凸顯生物醫(yī)藥行業(yè)的意義和價(jià)值。新藥研發(fā)、臨床試驗(yàn)、可及性、可支付，這些醫(yī)學(xué)專業(yè)詞匯逐漸被大眾熟知，本土創(chuàng)新藥企在資本市場的估值一次次往上刷新。作為見證者和記錄者
，經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)將持續(xù)關(guān)注中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展和變革，對(duì)話親歷變革的見證者。本文為【國藥維新】系列報(bào)道第五篇
，對(duì)話恒瑞醫(yī)藥（600276）副總經(jīng)理張連山。恒瑞醫(yī)藥被稱為國內(nèi)“制藥一哥”，張連山2010年回國加入恒瑞后一直管理創(chuàng)新藥研發(fā)業(yè)務(wù) ，帶領(lǐng)全球研發(fā)團(tuán)隊(duì)建立了多個(gè)技術(shù)平臺(tái)
。
從2000年投資近3億元在上海建立研發(fā)中心開始，恒瑞的研發(fā)方向也從仿制向創(chuàng)新轉(zhuǎn)變
。
張連山和孫飄揚(yáng)在大學(xué)是同窗
，兩人上世紀(jì)八十年代從中國藥科大學(xué)畢業(yè)后，孫飄揚(yáng)進(jìn)入了連云港制藥廠
，之后將公司發(fā)展為現(xiàn)在的恒瑞醫(yī)藥
。張連山則出國留學(xué)，博士畢業(yè)后在美國的大藥廠和生物技術(shù)公司任職，負(fù)責(zé)產(chǎn)品研發(fā)
。
用張連山的話說
，他和孫飄揚(yáng)都是學(xué)藥的，都想做創(chuàng)新藥，兩個(gè)老同學(xué)一拍即合，張連山2010年回國加入了恒瑞。
！?/p>2011年
，恒瑞第一款創(chuàng)新藥艾瑞昔布上市，此后不斷收獲創(chuàng)新藥，至今已有10種創(chuàng)新藥在中國上市，另有50余種創(chuàng)新藥正在臨床開發(fā)，240多項(xiàng)臨床試驗(yàn)在國內(nèi)外開展。作為轉(zhuǎn)型期的老牌藥企
，恒瑞醫(yī)藥一向以極高的研發(fā)效率著稱，且研發(fā)投入占銷售收入比例近兩年維持在20%上下，這個(gè)比例可以比肩眾多國際大藥廠。但在2021年中，恒瑞交出的中報(bào)卻因表現(xiàn)不及預(yù)期引來前所未有的關(guān)注。壓力傳導(dǎo)到研發(fā)端
，張連山說，恒瑞現(xiàn)在要做的是靶點(diǎn)前移的工作：“研發(fā)是燒錢的過程，同時(shí)要顧及到上市公司的健康發(fā)展，所以在靶點(diǎn)的選擇上，我們花了很多時(shí)間考慮怎么組合，高風(fēng)險(xiǎn)、中風(fēng)險(xiǎn)、低風(fēng)險(xiǎn)，低風(fēng)險(xiǎn)的我們根本就不做了，高風(fēng)險(xiǎn)、中風(fēng)險(xiǎn)，像我們這些比較有沉淀的企業(yè)應(yīng)當(dāng)多做一點(diǎn)?div id="4qifd00" class="flower right">創(chuàng)新已有雛形
經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)：你剛加入時(shí)的恒瑞是什么樣的？
張連山：恒瑞從上市以后
，重點(diǎn)就是布局創(chuàng)新藥的研發(fā)，公司從資本市場融的錢，第一步是2000年開始在上海閔行建研發(fā)中心，慢慢建自己的團(tuán)隊(duì)。上海是一個(gè)人才匯聚的地方，我們要向全球創(chuàng)新藥企發(fā)展的話，在上海做研發(fā)中心是一個(gè)非常重要的舉措
。這么多年也得到了進(jìn)一步證實(shí)
，江浙滬這一帶聚集了一大批生物醫(yī)藥公司，特別以上海為主
，這個(gè)舉措對(duì)公司的今天是非常非常之重要的
。
2010年我進(jìn)來的時(shí)候，整個(gè)新藥創(chuàng)新已經(jīng)有了雛形
。過去基本沒有中國公司做過創(chuàng)新藥，所以當(dāng)時(shí)恒瑞即使有了7、8年的積累，但創(chuàng)新藥越來越復(fù)雜，更需要一些在國外企業(yè)做研發(fā)、有經(jīng)驗(yàn)的人，或者是比較了解外面做藥的人來加入。對(duì)我來說，2010年有中國公司愿意花這么多錢來做創(chuàng)新藥，這是非常震撼的。經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)：剛進(jìn)恒瑞第一年
，印象深刻的幾個(gè)工作是什么？張連山：因?yàn)槲沂秦?fù)責(zé)研發(fā)的，第一天入職很自然就在上海
，當(dāng)時(shí)跟研發(fā)團(tuán)隊(duì)做了一對(duì)一的溝通。研發(fā)管線我在一兩張紙頭上就可以看清楚了，但整個(gè)研發(fā)團(tuán)隊(duì)里面差什么、缺什么、需要補(bǔ)什么，要做溝通。恒瑞在2010年之前
，大部分的銷售都來自于抗腫瘤藥，恒瑞把中國沒有的細(xì)胞毒類藥第一個(gè)引進(jìn)國內(nèi)市場，從某種意義上打破了國外一些醫(yī)藥企業(yè)在中國腫瘤市場的壟斷。不管是多西他賽、奧沙利鉑，恒瑞都是第一家引進(jìn)中國市場的。但如果一個(gè)公司只是躺在過去的成績上面睡大覺，是沒有發(fā)展的
。孫董事長當(dāng)初思考怎么能讓公司有個(gè)比較穩(wěn)定的發(fā)展
，所以2000年他就要做創(chuàng)新藥
，除了在腫瘤領(lǐng)域廣泛布局，當(dāng)時(shí)我跟董事長也在想
，不能只限制在腫瘤領(lǐng)域
，恒瑞應(yīng)當(dāng)在其他的慢病領(lǐng)域，比如說代謝疾病
、心血管系統(tǒng)疾病
、自身免疫疾病等等也要做布局，慢病涉及的人群更多
、更廣
。
我們?nèi)ツ昴甑撰@得批準(zhǔn)的一個(gè)糖尿病項(xiàng)目——恒格列凈就是在這一時(shí)期開始做研究的。這是一個(gè)SGLT-2抑制劑的藥
，今年就會(huì)服務(wù)于廣大糖尿病患者了
。做藥就是會(huì)碰到這樣的問題，我們十年前立項(xiàng)的項(xiàng)目
，十年以后才能上市
。
經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)：2010年，你體會(huì)到的國內(nèi)外生物醫(yī)藥行業(yè)的差距有哪些
？
張連山：十年前中國所有(醫(yī)藥)創(chuàng)新企業(yè)力量相對(duì)來說還是比較薄弱
。差不多2010年以后，中國的新藥創(chuàng)新才開始發(fā)展
。今天的創(chuàng)新情形跟十年前或者跟二十年前完全不一樣
。在每個(gè)歷史階段，創(chuàng)新的定義也不一樣
。
在十年前
，如果不承認(rèn)中國跟國外的差距，那你就是枉顧事實(shí)，正是認(rèn)識(shí)到這種差別，我們才開始進(jìn)一步加大力度投入創(chuàng)新，加大力度去引進(jìn)高端人才，才有今天。
經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)：這種差距是各方面的吧？
張連山：主要是研究水平的差別
。新藥創(chuàng)新跟其他領(lǐng)域的創(chuàng)新不太一樣
，產(chǎn)業(yè)鏈要向前發(fā)展，包括CRO公司
，光靠一個(gè)
、兩個(gè)人是做不了這個(gè)事情，是靠一個(gè)團(tuán)隊(duì)
。從生物
、從化學(xué)
、各個(gè)方方面面的，當(dāng)然還有管理
，整個(gè)管理水平那時(shí)候也沒有達(dá)到我們期望的那個(gè)水平
。
轉(zhuǎn)型陣痛期
經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)：去年的中報(bào)可能是恒瑞近幾年最受到關(guān)注的一次，市場覺得沒達(dá)到期待
，作為研發(fā)負(fù)責(zé)人
，壓力也會(huì)傳導(dǎo)到你身上吧？
張連山：怎么來做靶點(diǎn)的選擇
，怎么布局
，這給我很大壓力。隨著競爭增加
，在今天立項(xiàng)
，靶點(diǎn)的前移性更重要，但靶點(diǎn)立項(xiàng)越新
，風(fēng)險(xiǎn)也就越大
。
作為一個(gè)上市企業(yè)，我們要做有臨床需求的藥
，還要兼顧到市場需求。但是研發(fā)是燒錢的過程
，同時(shí)要顧及到上市公司健康發(fā)展
，所以在靶點(diǎn)的選擇上我們花很多時(shí)間在考慮怎么組合，高風(fēng)險(xiǎn)
、中風(fēng)險(xiǎn)
、低風(fēng)險(xiǎn)，低風(fēng)險(xiǎn)的可能根本就不做了
，高風(fēng)險(xiǎn)
、中風(fēng)險(xiǎn)，像我們這些比較有沉淀的企業(yè)應(yīng)當(dāng)多做一點(diǎn)
。
經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)：董事會(huì)對(duì)研發(fā)的態(tài)度
，在去年中報(bào)公布前后有變化嗎？
張連山：從董事長到所有的董事成員
，我們都有共識(shí)——只有創(chuàng)新才能使恒瑞真正轉(zhuǎn)型升級(jí)
，董事會(huì)從來沒有動(dòng)搖過。恒瑞的基因就是創(chuàng)新
，我們從來沒有懷疑過創(chuàng)新給企業(yè)帶來的價(jià)值
。
經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)：這兩年整個(gè)生物醫(yī)藥板塊都比較低迷，似乎每逢醫(yī)保談判
、集采就更低迷一次
，包括恒瑞在二級(jí)市場的表現(xiàn)也有這個(gè)趨勢
，你怎么看政策的影響？
張連山：我認(rèn)為
，國家相關(guān)政策是在滿足患者合理用藥需求和推動(dòng)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展之間
，努力找到一個(gè)平衡，也促使企業(yè)增強(qiáng)自身的核心競爭力
。
恒瑞主要是受到第五批集采的影響
，市場肯定要反應(yīng)，但它對(duì)我們的創(chuàng)新沒有影響
。作為一個(gè)投資者
，他應(yīng)當(dāng)看這個(gè)公司今后五年、十年的發(fā)展態(tài)勢
。企業(yè)要生存
、要轉(zhuǎn)型，如果沒有持續(xù)創(chuàng)新
，任何一家中國藥企都不會(huì)做得更好
。
監(jiān)管政策的變化其實(shí)從某種意義上是加速了新藥創(chuàng)新的進(jìn)程。因?yàn)樗兄袊髽I(yè)跟恒瑞一樣
，都在一個(gè)轉(zhuǎn)型升級(jí)的過程當(dāng)中
，要脫胎換骨，這個(gè)過程當(dāng)中就會(huì)有陣痛
，陣痛的時(shí)間究竟是多久
，沒人知道。哪一個(gè)企業(yè)能在最短的時(shí)間度過陣痛期
，這個(gè)企業(yè)將來發(fā)展就會(huì)更好
。
7.22(注：指2015年7月22日，原國家食藥監(jiān)總局CFDA發(fā)布《關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》
，被稱為“史上最嚴(yán)的數(shù)據(jù)核查要求)之前一個(gè)IND(新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng))送上去之后，要一年多之后才能拿到批文，現(xiàn)在縮短成60天，這是非常利好的事情，特別是對(duì)所有創(chuàng)新藥的企業(yè)。中國從政府到資本市場
，都對(duì)新藥創(chuàng)新比較重視
，某種意義上我們現(xiàn)在有太多的公司做同樣的事情，也就是我們現(xiàn)在討論比較多的“內(nèi)卷”
，比如PD-1
。這是一個(gè)資源浪費(fèi)的過程，過了這段時(shí)間
，不管是資本市場還是做創(chuàng)新藥的人
，慢慢會(huì)回歸理性
。
從我的能力范圍來說，即使恒瑞的研發(fā)經(jīng)費(fèi)有那么多
，我拿銷售收入的20%在做研發(fā)
，我們還是要量入為出，必須有多少錢做多少事
，不能做我自己能力范圍外的事情
。
引進(jìn)來/走出去
經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)：恒瑞以前給人的印象就是埋頭做藥，這兩年license in/out(授權(quán)引入/對(duì)外許可)也越來越多了
，出于什么考慮
？
張連山：BD(商務(wù)拓展)、licensein和licenseout
，對(duì)醫(yī)藥公司的發(fā)展非常重要
，世界上最大的醫(yī)藥公司每年都有很多這方面的動(dòng)作，他們還有并購
。
恒瑞之所以做這些
，主要還是想把國外最好的藥引進(jìn)到中國，服務(wù)中國患者
。我們過去引進(jìn)的幾個(gè)產(chǎn)品
，一般小的公司也不會(huì)去引進(jìn)，我們引進(jìn)來也可以跟我現(xiàn)有產(chǎn)品做互補(bǔ)，形成一系列產(chǎn)品。
另外一些產(chǎn)品，比如說我們做的跟瓔黎的PI3Kδ
，針對(duì)非常小的患者群體，根據(jù)《中國淋巴瘤治療指南》(2021年版)的數(shù)據(jù)，2020年中國濾泡性淋巴瘤新發(fā)患者約2000~6000例，為什么要把它引進(jìn)來？因?yàn)槲覀円l(fā)展血液瘤。說得簡單點(diǎn)，是為了戰(zhàn)略的考量。至于licenseout，因?yàn)楹闳鹨灿泻芏喈a(chǎn)品，所以也是必要的。經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)：license out的時(shí)候
，你怎么考慮美國市場？張連山：我們當(dāng)然想自己做，但自己做也不是那么容易的
。舉兩個(gè)海外市場的例子
，我們有兩個(gè)產(chǎn)品，一個(gè)BTK抑制劑是賣給TGTherapeutics公司，它是在紐約的一家公司，專門做血液瘤。另外一個(gè)JAK1抑制劑就是SHR0302，這個(gè)藥我許可給一個(gè)加州的公司ArcutisBiothera-peutics,Inc.，它專門做皮膚病，比如說特應(yīng)性皮炎，(這個(gè)病癥)在中國也很多，特別是青少年，這些都是自身免疫疾病。license out主要許可美國和歐洲
、日本市場
，中國市場我們自己做。還有一些產(chǎn)品
，你要產(chǎn)生足夠的數(shù)據(jù)在海外
，才能引起海外這些公司的興趣，產(chǎn)生更多的臨床數(shù)據(jù)比如說在西方人身上的一些數(shù)據(jù)，這樣才能把這個(gè)藥許可出去，才能得到更好的回報(bào)。
我們在海外有臨床開發(fā)的團(tuán)隊(duì)
，一方面我們可以利用自身資源，能自己開發(fā)的可以開發(fā)，同時(shí)也積極跟全球其他企業(yè)合作，形成雙贏的關(guān)系。過程當(dāng)中也可以學(xué)習(xí)，畢竟中國有多少公司在海外做過藥？經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)：前些天國內(nèi)同行的PD-1產(chǎn)品在美國的審評(píng)引起了很多的討論
，你怎么看？張連山：當(dāng)時(shí)開會(huì)的材料在會(huì)前幾天都披露了
，我都看了，第一反應(yīng)是這個(gè)會(huì)議肯定是挺難打的一仗。對(duì)一個(gè)中國企業(yè)敢于向FDA(美國食品藥品監(jiān)督管理局)申報(bào)
，我非常欣賞。因?yàn)椴还?結(jié)果)怎么樣，對(duì)中國的所有企業(yè)都是一個(gè)學(xué)習(xí)的過程，我也不認(rèn)為這件事對(duì)想進(jìn)軍海外市場的中國企業(yè)是一個(gè)退步(挫敗)。me-too只是表達(dá)形式
經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)：恒瑞現(xiàn)在重點(diǎn)投入哪些靶點(diǎn)？
張連山：重要的靶點(diǎn)，比較前沿的靶點(diǎn)
，我們都有做，但也不是說所有靶點(diǎn)都要做，沒這么多資源，所以這就留了很大的空間將來跟人家談licensein。萬一這個(gè)東西我沒做，別人做在我前面，我可以跟他合作。創(chuàng)新并不是我一個(gè)人要做所有的東西，而是以開放
、合作的心態(tài)去幫其他人去做。恒瑞因?yàn)楣颈容^大，整個(gè)團(tuán)隊(duì)從頭到尾都比較完整，中國很多小公司只能做一部分，有這一部分、沒有那一部分，所以我們很期望跟其他生物技術(shù)機(jī)構(gòu)合作
，把中國的醫(yī)藥創(chuàng)新提升一個(gè)層次。
恒瑞自己的研發(fā)
，腫瘤領(lǐng)域就覆蓋了激酶抑制劑
、抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)、腫瘤免疫
、激素受體調(diào)控
、DNA修復(fù)及表觀遺傳、支持治療等
，還有自身免疫疾病
、疼痛管理、心血管疾病
、代謝性疾病、感染疾病等等。
經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)：去年下半年以來
，很多人談me-too藥物(跟原研藥同一靶點(diǎn)、改變化學(xué)結(jié)構(gòu)、具有知識(shí)產(chǎn)權(quán))色變，甚至嗤之以鼻，但您的觀點(diǎn)不太一樣？張連山：并不是所有靶點(diǎn)都能做me-too
，我經(jīng)常拿他汀舉例，我們舉三個(gè)比較成功的他汀，默沙東、輝瑞、阿斯利康都有，是同樣一個(gè)靶點(diǎn)，但每個(gè)他汀都有幾十億美元的市場。前提是什么？每一個(gè)他汀都比前一個(gè)他汀在臨床上的表現(xiàn)要更好
，這就告訴我們，就算me-too一個(gè)靶點(diǎn)，也要做得比前面一家更好。什么叫更好？首先臨床前數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)有差異化，如果有差異化就轉(zhuǎn)移到臨床去開發(fā)
；如果臨床也沒有特別的差異化
，那就把它停下來。
談me-too色變的人
，可能對(duì)做藥不是特別理解
。所謂新的first-in-class靶點(diǎn)實(shí)在是太少了！大家還是謙虛一點(diǎn)
，坐下來
，好好認(rèn)認(rèn)真真地做點(diǎn)事情，來論證一下這個(gè)靶點(diǎn)你有沒有能力(做)
。有的靶點(diǎn)它的臨床效果就飽和在這個(gè)地方
，你是不可能做出一個(gè)更好的藥來。有的靶點(diǎn)你是可以做的
，而且你要知道
，即使是同一個(gè)靶點(diǎn)的話，也會(huì)形成耐藥
，怎么利用同一靶點(diǎn)把耐藥的問題再解決
，這就是科學(xué)進(jìn)步。
所以我對(duì)me-too這個(gè)事情看得比較淡
，不要在表達(dá)的形式上糾結(jié)
，最終還是要做成一個(gè)更有效、更安全的藥
。
經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)：國外也會(huì)像國內(nèi)一樣有這種擁擠式的競爭嗎
？
張連山：國外的市場比較理性化，比如同一靶點(diǎn)
，不會(huì)有這么多家去做
，一個(gè)靶點(diǎn)三四家
，最多四五家，之后就沒人做了
。但我們應(yīng)該想到的是
，國外這些公司也是幾百年歷史積累下來的，過去該犯的錯(cuò)誤已經(jīng)犯過了
。國內(nèi)你不要看現(xiàn)在這種情況
，慢慢地也會(huì)變得更理性。
經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)：去年的中報(bào)之后
，孫董事長說過恒瑞要經(jīng)過一段時(shí)間來恢復(fù)
。2022年你覺得市場的表現(xiàn)會(huì)好一點(diǎn)嗎？
張連山：恒瑞2022年的期望就是“在穩(wěn)定中求發(fā)展求變革”
，先把結(jié)構(gòu)調(diào)整好
，讓我們的產(chǎn)品管線和內(nèi)部管理更能適應(yīng)市場需求的變化，然后在此基礎(chǔ)上求發(fā)展
。我認(rèn)為
，如何穩(wěn)中求進(jìn)、穩(wěn)中求變
，不僅是恒瑞面臨的課題
，也是我們醫(yī)藥行業(yè)所有的參與方，未來需要共同面臨的課題
。
具體到研發(fā)
責(zé)任編輯：孫知兵
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