當(dāng)基因編輯插上人工智能的翅膀，“大禮包”來(lái)了_天天快報(bào)
給基因編輯插上人工智能的翅膀會(huì)發(fā)生什么
？
(資料圖片僅供參考)
中國(guó)科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所（以下簡(jiǎn)稱遺傳發(fā)育所）研究員高彩霞和團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一次試水
，意外為基因編輯新“利器”的挖掘開辟了一片嶄新的天地。基因編輯技術(shù)自2012年誕生以來(lái)就被喻為“上帝的手術(shù)刀”
，打開了人類改寫生命基因密碼的大門。2020年，這項(xiàng)對(duì)生命科學(xué)領(lǐng)域產(chǎn)生顛覆性影響的工具眾望所歸地獲得了諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。為了讓這這把“手術(shù)刀”更精準(zhǔn)、高效，科學(xué)家們還在不斷向前推動(dòng)著這一技術(shù)的研究邊界。近期
，高彩霞和團(tuán)隊(duì)開創(chuàng)性地運(yùn)用AlphaFold2輔助蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)，并對(duì)不同蛋白基于結(jié)構(gòu)進(jìn)行分類，開發(fā)出一系列堿基編輯新利器，它們?cè)卺t(yī)學(xué)和農(nóng)業(yè)方面具有廣泛的應(yīng)用潛力。相關(guān)研究6月27日在線發(fā)表于《細(xì)胞》。
“這項(xiàng)研究在多個(gè)方面都令人興奮
。”該刊一位國(guó)際審稿人說(shuō)
。
一次試水
高彩霞團(tuán)隊(duì)是中國(guó)農(nóng)業(yè)基因編輯領(lǐng)域的一張名片
。
2013年，高彩霞帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)發(fā)表了世界上第一篇CRISPR基因編輯植物的研究論文
。十年來(lái)
，他們不斷完善著這把生命科學(xué)的“手術(shù)刀”，獲得的基因編輯技術(shù)專利可占據(jù)國(guó)內(nèi)半壁江山
，并探索了這些工具在水稻、小麥
、玉米和番茄等農(nóng)作物在育種方面的潛力
。
“當(dāng)一項(xiàng)技術(shù)具有顛覆性時(shí)，科學(xué)家總會(huì)考慮它的缺點(diǎn)，然后讓它更完善
。”高彩霞對(duì)《中國(guó)科學(xué)報(bào)》說(shuō)
。
十余年來(lái)
，基因編輯技術(shù)不斷迭代并迅猛發(fā)展。高彩霞將現(xiàn)有基因編輯技術(shù)劃分為兩個(gè)階段
。
1.0時(shí)代的基因編輯
，以“基因剪刀”CRISPR-Cas9技術(shù)為代表，它能在基因組特定位置產(chǎn)生DNA雙鏈斷裂
，繼而通過(guò)細(xì)胞內(nèi)源修復(fù)機(jī)制產(chǎn)生隨機(jī)小片段進(jìn)行插入或刪除，但產(chǎn)生的突變存在不可控性
。
2.0時(shí)代的基因編輯
，以堿基編輯和引導(dǎo)編輯技術(shù)為代表，其特點(diǎn)是“精準(zhǔn)”
。所有生物的DNA都由A、T、C
、G四個(gè)字母所代表的堿基組成，堿基編輯可不依賴DNA雙鏈斷裂實(shí)現(xiàn)部分特定堿基（如字母A-T
、C-G、A-G）的高效精準(zhǔn)替換
，但仍無(wú)法實(shí)現(xiàn)所有字母的任意轉(zhuǎn)換
。在此基礎(chǔ)上，2.0+版的引導(dǎo)編輯系統(tǒng)
，則可實(shí)現(xiàn)4個(gè)字母任意編輯
，以及小片段DNA的精準(zhǔn)插入和刪除。
不過(guò)
，這樣的基因編輯技術(shù)仍非完美無(wú)缺
。
現(xiàn)有堿基編輯系統(tǒng)的核心元件——脫氨酶來(lái)源于單一家族，在基因編輯過(guò)程中存在效率不夠高
、序列有偏好性以及潛在的脫靶風(fēng)險(xiǎn)等問(wèn)題
。
“比如在實(shí)現(xiàn)字母C-T的轉(zhuǎn)變過(guò)程中，如果C的前面是G
，C字母就很難被改變
。”高彩霞舉例
，此外
，這些脫氨酶在一些重要作物如大豆中效果較差
，這也是長(zhǎng)期影響作物堿基編輯育種的一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題。
同時(shí)
，作為疾病治療、農(nóng)業(yè)育種以及科學(xué)研究的基礎(chǔ)性
、戰(zhàn)略性工具
，目前堿基編輯系統(tǒng)的底層專利由美國(guó)持有，我國(guó)亟需打破堿基編輯底層專利壟斷
。
能否挖掘出新的脫氨酶
，解決堿基編輯現(xiàn)有挑戰(zhàn)，同時(shí)打破我國(guó)所面臨的底層專利困境
？
2021年，在實(shí)驗(yàn)室的一次例行組會(huì)上
，高彩霞與年輕的組員們就不同期刊的前沿進(jìn)展做分享交流時(shí)
，人工智能“明星”AlphaFold2在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)中的突出表現(xiàn)讓他們產(chǎn)生了一個(gè)想法：何不將它與現(xiàn)有堿基編輯技術(shù)結(jié)合起來(lái)看看會(huì)發(fā)生什么？
一直以來(lái)
，科學(xué)家主要通過(guò)基因序列來(lái)定向改進(jìn)現(xiàn)有脫氨酶
。“脫氨酶的結(jié)構(gòu)與其功能存在緊密關(guān)聯(lián)
，這意味著科學(xué)家需要花費(fèi)大量的時(shí)間用實(shí)驗(yàn)解析相關(guān)的序列從而拿到一個(gè)蛋白的結(jié)構(gòu)。所以我們就想能不能通過(guò)人工智能找一些跟現(xiàn)有脫氨酶在結(jié)構(gòu)上相似度更高的蛋白
?div id="m50uktp" class="box-center"> ！备卟氏佳芯拷M博士生費(fèi)宏源對(duì)《中國(guó)科學(xué)報(bào)》說(shuō)。
“比如AlphaFold2讓我們一天就能高通量地構(gòu)建300多個(gè)蛋白的結(jié)構(gòu)
，是傳統(tǒng)方法的很多倍
?div id="m50uktp" class="box-center"> ！辟M(fèi)宏源補(bǔ)充說(shuō)
，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的摸索，聚焦生物信息學(xué)的她成為研究組的“人工智能擔(dān)當(dāng)”
。
研究團(tuán)隊(duì)首先通過(guò)AlphaFold2對(duì)代表性的283個(gè)具有脫氨潛力的蛋白質(zhì)序列進(jìn)行了結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)
，進(jìn)一步創(chuàng)新性地基于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的多重比對(duì)，拓展了脫氨酶家族基于結(jié)構(gòu)的系統(tǒng)發(fā)育分析
，將其劃分為20個(gè)潛在的蛋白質(zhì)家族
。進(jìn)一步對(duì)每個(gè)家族中多個(gè)代表性成員進(jìn)行活性檢測(cè)，他們發(fā)現(xiàn)其中6個(gè)家族具有活性
，5個(gè)是全新的脫氨酶家族
。
“現(xiàn)有rAPOBEC1脫氨酶家族成員都來(lái)自于真核生物（主要包括人、哺乳動(dòng)物或魚類）
。我們的研究挖掘出一系列全新的脫氨酶
，是目前唯一全部來(lái)自于原核生物（細(xì)菌）的脫氨酶?div id="jpandex" class="focus-wrap mb20 cf">！备卟氏佳芯拷M博士后黃佳穎說(shuō)，她參與了該研究的構(gòu)思與設(shè)計(jì)。
“小試牛刀”
基于蛋白結(jié)構(gòu)分類
，研究者成功開發(fā)了一系列具有中國(guó)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的堿基編輯新“利器”。讓他們驚喜的是
，在對(duì)具有活性的新脫氨酶家族進(jìn)行功能驗(yàn)證時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)此前被認(rèn)為具有雙鏈DNA脫氨功能的SCP1.201蛋白家族中的大部分蛋白其實(shí)只具有單鏈DNA脫氨的活性。這一顛覆性的認(rèn)知讓他們判斷：這個(gè)家族可能存在更精準(zhǔn)、高效的基因編輯工具。他們對(duì)這個(gè)蛋白家族的所有成員一一進(jìn)行了分析
，得到了一個(gè)“大禮包”。研究者發(fā)現(xiàn)，其中一些脫氨酶（如雙鏈堿基編輯系統(tǒng)中的Ddd9）可實(shí)現(xiàn)常規(guī)系統(tǒng)難以靶向的GC偏好堿基的編輯
；一些脫氨酶（如單鏈堿基編輯系統(tǒng)中Sdd7和Sdd3）展現(xiàn)出非常高的編輯活性和明顯的GC序列偏好性；還有一些脫氨酶（Sdd6）在測(cè)試的位點(diǎn)中幾乎檢測(cè)不到脫靶事件。他們還打造了這些堿基編輯工具的“迷你版”
?div id="m50uktp" class="box-center"> ！巴ㄟ^(guò)AI輔助截短原有蛋白
，把它包裹在單個(gè)腺病毒中可以增強(qiáng)遞送的靈活性，同時(shí)保留它原有基因組編輯效率
?div id="m50uktp" class="box-center"> ！秉S佳穎介紹。
他們同時(shí)在動(dòng)物和植物中對(duì)這些堿基編輯工具“小試牛刀”
，發(fā)現(xiàn)“新工具包”在醫(yī)學(xué)和農(nóng)業(yè)領(lǐng)域展現(xiàn)出廣泛的使用潛力
。其中，通過(guò)腺病毒轉(zhuǎn)染小鼠細(xì)胞
，新型堿基編輯器可成功獲得高達(dá)43.1%的編輯效率
，這說(shuō)明基于新脫氨酶開發(fā)的堿基編輯藥物可以裝載到單個(gè)病毒顆粒并高效矯正遺傳病突變位點(diǎn)，為基因治療提供了全新的技術(shù)方案。
如有問(wèn)題，請(qǐng)聯(lián)系我們！
更重要的是
，研究者新開發(fā)的Sdd7-CBE系統(tǒng)
，克服了大豆中長(zhǎng)期存在的堿基編輯效率低下的問(wèn)題，他們?cè)?54株基因組編輯大豆中獲得了34株具有抗除草劑表型的穩(wěn)定編輯植株
！备卟氏颊f(shuō)。 ，相比之下，常規(guī)的基因組編輯技術(shù)獲得編輯植株的效率為零。
！?/p>“這項(xiàng)研究展示了多個(gè)令人興奮的前景
。”該文章的一位國(guó)際審稿人說(shuō)，首先，研究利用AlphaFold2進(jìn)行的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)分析是一種具有普適性的新概念和方法；其次，許多新的脫氨酶結(jié)構(gòu)域的鑒定為堿基編輯領(lǐng)域增加了有價(jià)值的工具；此外，堿基編輯技術(shù)在大豆植株中的應(yīng)用為該方法的有效性提供了有力的例證。“從源頭上探索自己的工具”
“這項(xiàng)研究太漂亮了！是一個(gè)非常完美的工作
！”新成果發(fā)表后，領(lǐng)域內(nèi)的老朋友、美國(guó)科學(xué)院院士Dan Voytas通過(guò)郵件向高彩霞道賀。對(duì)此
，高彩霞表示：“當(dāng)前越來(lái)越多的研究成果都是相互站在巨人肩膀上，才能實(shí)現(xiàn)“1+1＞2的效果。這項(xiàng)研究也不例外?div id="4qifd00" class="flower right">據(jù)介紹
，這些全新工具已申請(qǐng)相關(guān)發(fā)明專利。高彩霞希望能夠從源頭上探索自己的基因組編輯工具，夯實(shí)我國(guó)基因組編輯生物育種的技術(shù)專利池。“目前，基因組編輯技術(shù)已經(jīng)發(fā)展到3.0時(shí)代
，其中最關(guān)鍵的問(wèn)題就是解決大片段編輯的‘短板’，實(shí)現(xiàn)Kb（千字節(jié)）級(jí)的大片段DNA甚至是染色體水平的精準(zhǔn)編輯?div id="4qifd00" class="flower right">今年4月
，高彩霞和團(tuán)隊(duì)將引導(dǎo)編輯和位點(diǎn)特異性重組酶結(jié)合開發(fā)了PrimeRoot系統(tǒng)，在水稻和玉米中實(shí)現(xiàn)了長(zhǎng)達(dá)11.1 Kb的大片段DNA的高效精準(zhǔn)定點(diǎn)插入 ，相關(guān)成果發(fā)表于《自然—生物技術(shù)》。這一成果表明高彩霞團(tuán)隊(duì)在全球率先邁入基因組編輯3.0時(shí)代的門檻，為植物分子育種提供了更為有力的技術(shù)支撐。
科學(xué)無(wú)極限。為讓基因組編輯這把改造遺傳密碼的利器更加得心應(yīng)手
，他們?nèi)栽诶^續(xù)探索。相關(guān)論文信息：
DOI:10.1016/j.cell.2023.05.041
新研究部分共同作者。（從左至右分別為林秋鵬
、賀子欣、黃佳穎、高彩霞、費(fèi)宏源、李運(yùn)嘉）受訪者供圖關(guān)鍵詞：
責(zé)任編輯：孫知兵
免責(zé)聲明：本文僅代表作者個(gè)人觀點(diǎn)，與太平洋財(cái)富網(wǎng)無(wú)關(guān)
。其原創(chuàng)性以及文中陳述文字和內(nèi)容未經(jīng)本站證實(shí)，對(duì)本文以及其中全部或者部分內(nèi)容、文字的真實(shí)性、完整性、及時(shí)性本站不作任何保證或承諾，請(qǐng)讀者僅作參考，并請(qǐng)自行核實(shí)相關(guān)內(nèi)容。如有問(wèn)題，請(qǐng)聯(lián)系我們！
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