。
樂普生物通過港交所聆訊無疑給樂普醫(yī)療其他子公司登陸港交所打下好頭陣，那么背負樂普醫(yī)療集團“上市使命”的樂普生物質(zhì)地又如何呢?
靠買買買豐富管線 ，現(xiàn)金流卻捉襟見肘
樂普生物成立于2018年1月
。2018年6月，公司通過收購泰州翰中及泰州奧科的控股權(quán)
，取得PD-1及PD-L1管線產(chǎn)品;同年7月
，公司收購上海美雅珂的控股權(quán)，從而擁有了ADC平臺
，候選藥物MRG003
、MRG002及MRG001的全球權(quán)利，并自主開發(fā)了公司ADC候選藥物MRG004A
。公司還與康諾亞及其聯(lián)屬公司合作開發(fā)CMG901
。此外，2019年，公司又從CGOncology引進CG0070溶瘤病毒以及在中國內(nèi)地
、中國香港及中國澳門進行CG0070開發(fā)
、制造及商業(yè)化的權(quán)利。除公司就CG0070獲授在中國內(nèi)地
、中國香港及中國澳門開發(fā)
、制造及商業(yè)化的權(quán)利外，公司擁有臨床及臨床前階段候選藥物及公司透過合營企業(yè)共同開發(fā)的候選藥物的全球開發(fā)及商業(yè)化權(quán)利
。
經(jīng)過一系列的收購
、引進以及自研，目前樂普生物擁有14種在研管線
，已啟動28項臨床試驗
，其中有8種臨床階段的候選藥物，3種臨床前候選藥物和3種臨床階段的聯(lián)合療法
。在這8中臨床階段的候選藥物中
，有5種靶向療法藥物和3種免疫治療藥物，進度最快的為HX008抗PD-1單克隆抗體
。值得一提的是
，在樂普生物的管線中，5種靶向療法均為當(dāng)前的大熱門：PD-1
、PD-L1
、EGFR、HER2及CD20
，熱門靶點
，也意味著市場競爭十分激烈。
與剛遞表相比
，樂普生物的產(chǎn)品線更加豐富
。不過樂普生物并沒有商業(yè)化收入，這也導(dǎo)致公司大額虧損
。2019年
、2020年及2021年前八個月，公司其他收入分別為人民幣555萬元(單位
，下同)
、796萬元和460萬元。由于多管線同時研發(fā)
，研發(fā)支出也大幅增長
，同期研發(fā)開支分別為2.29億元、3.54億元和5.09億元
。因此
，公司在期間內(nèi)分別虧損5.15億元
、6.13億元和6.68億元。
持續(xù)燒錢搞研發(fā)
，讓本不富裕的公司雪上加霜。截至2021年8月31日
，公司現(xiàn)金等價物僅2.61億元
。
值得慶幸的是，經(jīng)過長時間的研發(fā)
，目前HX008已經(jīng)有三個適應(yīng)癥在進行注冊性試驗
。2021年6月樂普生物向國家藥監(jiān)局提交HX008用于黑色素瘤的NDA申請，預(yù)計2022年獲得上市批準(zhǔn)
。此外
，2021年7月樂普生物還提交了HX008用于MSI-H/dMMR實體瘤的NDA前會議申請，同年10月向國家藥監(jiān)局提交HX008用于MSI-H/dMMR實體瘤的NDA申請
，并獲得優(yōu)先審評資格
。
PD紅海一片，后續(xù)還看ADCHX008是一種針對人PD-1的人源化單克隆抗體
，可拮抗PD-1信號
，以通過阻斷PD-1與其配體PD-L1及PD-L2的結(jié)合來恢復(fù)免疫細胞殺死癌細胞的能力;并且HX008采用創(chuàng)新分子設(shè)計以延長其半衰期，顯示出強大的臨床抗腫瘤活性以及良好的安全性
。
與已上市或進入III期臨床試驗的所有競爭抗PD-1抗體相比
，其創(chuàng)新性地采用抗體工程技術(shù)，在Fc區(qū)引入突變
，提高FcRn的結(jié)合親和力
，從而大幅延長其半衰期，提高患者的臨床療效及藥物依從性
。在已完成的Ia期臨床試驗中
，HX008的半衰期為17.15至23.51天(單次給藥)及18.41至38.16天。
針對MSI-H/dMMR實體瘤的II期臨床試驗的ORR及DCR分別達到46%及70%;黑色素瘤的臨床試驗的ORR及DCR分別達到18.5%及44.5%
，與最暢銷藥物的歷史數(shù)據(jù)相當(dāng)
。由于效果良好，樂普生物也正在進行多項臨床試驗
，包括胃癌或胃食管結(jié)合部癌二線治療的III期臨床試驗
、NSCLC的II/III期臨床試驗、TNBC的II期臨床試驗
、NMIBC的II期臨床試驗及HCC的II期臨床試驗
。此外，在HX008良好的安全性結(jié)果的支撐下
，公司正在進行兩項關(guān)于HX008聯(lián)合治療的臨床試驗
，包括HX008聯(lián)合OH2治療晚期肝癌及HX008聯(lián)合LP002治療抗PD-1治療難治的晚期黑色素瘤
。
出色的臨床實驗數(shù)據(jù)，加上中國PD/PD-L1療法的市場規(guī)模正持續(xù)增長
，可以說樂普生物的這款PD-1市場潛力十足
。
沙利文數(shù)據(jù)顯示，2020年中國PD-1/PD-L1療法的市場規(guī)模為137億元
，預(yù)期將于2025年達519億元
，2030年將達582億元，2020年至2025年的復(fù)合年增長率為30.5%
，2025年至2030年的復(fù)合年增長率為2.3%
。2020年全球PD-1/PD-L1療法的市場規(guī)模為286億美元，預(yù)期將于2025年達626億美元
，2020年至2025年的復(fù)合年增長率為17.0%
。由于出現(xiàn)了其他創(chuàng)新型癌癥免疫療法，例如ADC
、雙特異性抗體和溶瘤病毒療法
，預(yù)計2025年至2030年全球PD-1/PD-L1的市場規(guī)模將保持相對穩(wěn)定。
除此之外
，根據(jù)弗若斯特沙利文的資料
，抗PD/抗PD-L1單抗藥物在中國具有未被滿足的醫(yī)療需求?div id="d48novz" class="flower left">
？筆D-1/抗PD-L1抑制劑日益用于多種惡性腫瘤
，包括黑色素瘤、NSCLC
、頭頸癌
、膀胱癌及腎癌。該等適應(yīng)癥的傳統(tǒng)療法主要包括手術(shù)
、放療及化療
。
足夠大的市場，以及HX008在多種適應(yīng)癥中的良好表現(xiàn)
，該產(chǎn)品也顯現(xiàn)出極大的市場潛力
。但需要注意的是，PD-1市場早已紅海一片
。
PD-1/PD-L1是國內(nèi)熱門靶點
，目前在中國進入臨床階段的PD-1/PD-L1藥品及候選藥品有70個。其中
，PD-1相對來說更受企業(yè)青睞
，目前臨床階段的PD-1有41個，PD-L1有29個
，且PD-1處于研發(fā)后期的產(chǎn)品數(shù)多于PD-L1
。
目前國內(nèi)已有10個PD/PD-L1產(chǎn)品獲批上市
。2018年，也是進口PD-1藥物上市的同年年底
，君實的特瑞普利單抗和信達的信迪利單抗雙雙獲批上市
，2019年，恒瑞的卡瑞利珠單抗和百濟的替雷利珠單抗也相繼獲批上市
，由此形成了國產(chǎn)PD-1的“F4”格局
。2021年8月，康方的派安普利單抗和譽衡的賽帕利單抗也獲批上市
，由此獲批的國產(chǎn)PD-1數(shù)量達到了6個。
PD-L1方面
，2019年底至2020年初
，兩個進口的PD-L1產(chǎn)品―阿斯利康的度伐利尤單抗和羅氏的阿替利珠單抗也獲批上市，目前暫無國產(chǎn)PD-L1獲批上市
。
從適應(yīng)癥上看
，大部分產(chǎn)品都采取了“小瘤種上市+擴展大瘤種”的策略?div id="jfovm50" class="index-wrap">；羝娼鹆馨土龊秃谏亓鍪浅Ｒ姷膬蓚€首先上市的小瘤種
。目前大部分PD-1/PD-L1產(chǎn)品都已經(jīng)有多項適應(yīng)癥獲批，已經(jīng)覆蓋了在中國患者人群較大的肺癌
、肝癌
、食管癌等適應(yīng)癥。
由于眾多PD/PD-L1上市
，在醫(yī)保談判下
，PD-1/PD-L1價格也持續(xù)在下降?div id="m50uktp" class="box-center"> ？傮w來看
，目前國產(chǎn)PD-1的年治療費用均在4-10萬，進口PD-1的年治療費用在10-15萬
，進口PD-L1的年治療費用在25-35萬
。
如此看來，樂普生物的PD上市即面臨諸多挑戰(zhàn)
。
再看其另外的核心產(chǎn)品MRG003
。根據(jù)弗若斯特沙利文的資料，截至最后實際可行日期
，MRG003是目前國內(nèi)進度領(lǐng)先的處于臨床研究階段的靶向EGFR的ADC藥物
，因中國尚無獲批準(zhǔn)的EGFR靶向ADC，其有望搶占市場機遇
。
2021年3月
，MRG003完成了Ib期試驗
。根據(jù)Ib期臨床研究的結(jié)果顯示，在中國地區(qū)晚期實體瘤(包括HNSCC及NPC)領(lǐng)域
，該藥物展現(xiàn)出了良好的療效和安全性
。在療效可評估患者中，HNSCC的ORR為40.0%
，DCR為100.0%;鼻咽癌的ORR為44.4%
，DCR為88.8%。CRC患者的ORR及DCR分別為零及25.0%
。
基于良好的臨床試驗結(jié)果
，目前公司正在中國開展MRG003單藥在復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性晚期HNSCC、晚期NSCLC
、BTC及NPC的II期臨床試驗
。公司也將在在美國啟動復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性晚期HNSCC臨床研究，并根據(jù)臨床研究的資料開展MRG003其他適應(yīng)癥的臨床研究
，進一步擴大整體潛在市場
，以實現(xiàn)MRG003的國際性商業(yè)化。
市場空間方面
，EGFR靶向療法(例如奧希替尼及西妥昔單抗)對多類癌癥的商業(yè)價值已經(jīng)獲得市場的廣泛認可
。根據(jù)沙利文預(yù)測，至2025年
，中國HNC
、NPC、NSCLS的市場空間將達到74億元
、16億元及1117億元
。并且將在2030年達到130億元、28億元及1775億元
。
耐藥是NSCLC治療失敗導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)和疾病進展的主要原因
。第一代和第二代EGFR-TKI在9至14個月后獲得耐藥，第三代EGFR-TKI治療(奧希替尼)的60.0%患者會在7個月至2年后出現(xiàn)耐藥
。對于奧希替尼耐藥或奧希替尼無反應(yīng)的患者
，急需開發(fā)其他創(chuàng)新藥物。
現(xiàn)有的創(chuàng)新藥物
，如抗PD抗體產(chǎn)品
，在NSCLC的治療中并沒有表現(xiàn)出明顯的療效。495例未選擇的NSCLC患者中
，帕博利珠單抗的ORR為19.4%
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