；2024年銷售額目前截至Q3數(shù)據(jù)
目前，國(guó)內(nèi)共有10款GLP-1藥物獲批上市
。這些藥物大多數(shù)由跨國(guó)藥企開發(fā)，既往國(guó)內(nèi)藥企自主研發(fā)的新藥很少
，僅有仁會(huì)生物的貝那魯肽和翰森的聚乙二醇洛塞那肽在多年前上市
。貝那魯肽雖然已經(jīng)獲批了2型糖尿病和肥胖兩項(xiàng)適應(yīng)癥
，但每日3次的給藥頻率或使其在市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中處于劣勢(shì)
。聚乙二醇洛塞那肽做到了每周一次的長(zhǎng)效
，但它聚焦于2型糖尿病適應(yīng)癥
，且其氨基酸序列與人GLP-1的同源
性僅為53%
，而人源化程度較低可能會(huì)影響藥物的免疫原
性、安全
性等
。
國(guó)內(nèi)GLP-1藥物開發(fā)情況
顯然易見，在下一代長(zhǎng)效GLP-1藥物的開發(fā)上
，國(guó)產(chǎn)替代還有較大的機(jī)會(huì)，包括恒瑞
、華東在內(nèi)的一眾國(guó)內(nèi)藥企紛紛搶灘布局
。而今年
，跑在賽道前沿的
玩家有望迎來(lái)收獲時(shí)刻
，這也將開啟新一輪GLP-1藥物市場(chǎng)競(jìng)逐
。
從GLP-1內(nèi)卷中找到出口
像GLP-1這樣的優(yōu)質(zhì)靶點(diǎn)向來(lái)可遇而不可求
，阿斯利康、羅氏
、輝瑞等制藥巨頭都為之“折腰”
，國(guó)內(nèi)藥企也不例外，這也就難免造成賽道內(nèi)卷
。根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫(kù)，國(guó)內(nèi)藥企開發(fā)的GLP-1藥物管線已超200項(xiàng)
，占據(jù)全球同靶點(diǎn)藥物的半壁江山
。有5款國(guó)內(nèi)藥企開發(fā)的GLP-1周制劑已蓄勢(shì)待發(fā)
，進(jìn)入申報(bào)上市階段
。
已經(jīng)有玩家從GLP-1的內(nèi)卷中找到差異化的出口。從時(shí)間優(yōu)勢(shì)上看
，銀諾醫(yī)藥的依蘇帕格魯肽α似乎已跑出領(lǐng)先身位，該藥物于2023年9月申報(bào)上市
，預(yù)計(jì)將于2025年上半年獲批，有望成為我國(guó)首個(gè)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的人源
、超長(zhǎng)效GLP-1藥物
。
在賽道競(jìng)逐中
，速度固然是一重優(yōu)勢(shì)
，但更為關(guān)鍵的制勝因素還在于產(chǎn)品本身的特
性。目前很多國(guó)內(nèi)已上市或申報(bào)上市的GLP-1產(chǎn)品屬于動(dòng)物源
性GLP-1藥物
，它們與人體天然的GLP-1存在差異
，可能會(huì)導(dǎo)致免疫原
性的風(fēng)險(xiǎn)
。另有一項(xiàng)
Meta研究[1]分析了不同GLP-1藥物
治療60,080例2型糖尿病患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)和死亡率
，結(jié)果顯示
，人源
性GLP-1藥物司美格魯肽（同源
性94%）、利拉魯肽（97%）
、度拉糖肽（90%）的心血管保護(hù)作用要強(qiáng)于動(dòng)物源
性的艾塞那肽（53%）和利司那肽（50%）。
人源化與長(zhǎng)效化是目前GLP-1藥物開發(fā)的趨勢(shì)
，能夠提早洞察到這兩點(diǎn)并將這種理念融入到藥物分子設(shè)計(jì)之中的
玩家并不多
，銀諾醫(yī)藥是其中比較具有代表
性的一家
。它是全球第3家將人源、長(zhǎng)效GLP-1藥物開發(fā)推進(jìn)上市的企業(yè)
，從亞洲范圍來(lái)講
，則是首家
。
由于天然GLP-1在人體內(nèi)的半衰期短
，會(huì)被很快地降解
，銀諾醫(yī)藥的研發(fā)團(tuán)隊(duì)運(yùn)用基因工程重組蛋白技術(shù)解決了這一難題
。
依蘇帕格魯肽α的分子設(shè)計(jì)融合了多重創(chuàng)新
，通過(guò)銀諾醫(yī)藥的重組融合蛋白
平臺(tái)開發(fā)而成
。與天然GLP-1肽相比，依蘇帕格魯肽α具有GLP-1雙分子結(jié)構(gòu)
，以及獨(dú)特的天然鉸鏈連接和IgG2 Fc片段設(shè)計(jì)，這使得對(duì)GLP-1受體的親和力更強(qiáng)
，在體內(nèi)被水解酶降解和腎臟濾過(guò)的速度更慢。因此
，其表現(xiàn)出療效強(qiáng)
、作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)和良好的耐受
性。此外
，依蘇帕格魯肽α在人源化程度較高的哺乳動(dòng)物細(xì)胞系中產(chǎn)生
，這賦予了其強(qiáng)活
性、低免疫原
性的特
性。
在長(zhǎng)效化技術(shù)的推動(dòng)下
，周制劑雖然已成為主流，但并不是終點(diǎn)
。依蘇帕格魯肽α擁有比同類長(zhǎng)效GLP-1藥物更長(zhǎng)的半衰期，為204小時(shí)
。根據(jù)公開資料
，司美格魯肽、度拉糖肽及替爾泊肽的
平均半衰期分別為168
、112和120小時(shí)
。依蘇帕格魯肽α的長(zhǎng)效作用可能使給藥頻率降低
，這不僅使其具備了可每周1次給藥的特質(zhì)
，還有實(shí)現(xiàn)每?jī)芍?次給藥的潛力，并提高患者對(duì)長(zhǎng)期疾病管理的依從
性。
對(duì)于2型糖尿病這類需長(zhǎng)期接受治療的慢病患者，依從性與便捷性優(yōu)勢(shì)也將影響其治療選擇
。2024年最新發(fā)布的國(guó)際和
中國(guó)肥胖指南均強(qiáng)調(diào)應(yīng)把肥胖視為一種慢
性復(fù)發(fā)
性疾病，需要進(jìn)行
分期及長(zhǎng)期管理
。依蘇帕格魯肽α的開發(fā)兼顧了這一方面，它給代謝病患者提供了十分簡(jiǎn)潔的給
藥方案
，一步即可直達(dá)目標(biāo)劑量完成自動(dòng)注射
。
總體來(lái)看
，依蘇帕格魯肽α綜合實(shí)力不錯(cuò)
，前瞻
性地瞄準(zhǔn)了人源化、長(zhǎng)效化
、便捷
性和依從
性等多維度迭代趨勢(shì)。
GLP-1藥物的跨界實(shí)力
GLP-1藥物之所以能夠激起全球研發(fā)熱潮
，一個(gè)核心邏輯在于它覆蓋的潛在適應(yīng)癥足夠廣泛，具有跨疾病領(lǐng)域的
治療潛力
，背后對(duì)應(yīng)的市場(chǎng)足夠大
。然而
，對(duì)于任何一家藥企而言
，可投入的研發(fā)資源都是有限的
，這就要求企業(yè)在產(chǎn)品的適應(yīng)癥布局上進(jìn)行明確的優(yōu)先級(jí)規(guī)劃
，找到最適合自身定位與發(fā)展的開拓路徑。
2型糖尿病向來(lái)是GLP-1藥物的必爭(zhēng)之地
。依蘇帕格魯肽α也將首發(fā)適應(yīng)癥瞄準(zhǔn)于此
，其降糖
效果極強(qiáng)又快，單藥
治療4周的HbA1c降幅即達(dá)1.1%左右
，24周降幅達(dá)2.2%[2]。其中
，對(duì)于基線HbA1c<8.5%的患者
，依蘇帕格魯肽α單藥
治療24周HbA1c達(dá)標(biāo)率為81.5%
。更值得一提的是，依蘇帕格魯肽α帶來(lái)的降糖獲益還相當(dāng)持久
，對(duì)于新發(fā)2型糖尿病患者，停藥后3個(gè)月糖尿病緩解率達(dá)到60%
。
國(guó)產(chǎn)自主研發(fā)的GLP-1藥物已經(jīng)有資格與司美格魯肽或替爾泊肽一較高下
。在SUSTAIN 1-7系列研究中
，司美格魯肽可使HbA1c降低約1.4%-1.8%
；在SURPASS 1-6系列研究中
，替爾泊肽（5mg
、10mg和15mg）使HbA1c的降幅約在1.7%-2.4%之間。
除了單藥治療方案
，GLP-1藥物與二甲雙胍的聯(lián)合用藥也是一個(gè)值得探索的方向。依蘇帕格魯肽α已率先公布24周聯(lián)用的III期結(jié)果
，該組合實(shí)現(xiàn)了1.8%的HbA1c降幅
。安全
性方面，依蘇帕格魯肽α副作用相對(duì)較低
，較少惡心嘔吐
，臨床適用
性較高。
在降糖之外
，依蘇帕格魯肽α已展現(xiàn)其跨界潛力
，實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)超血糖控制的多維獲益
。兩項(xiàng)III期研究顯示
，經(jīng)過(guò)依蘇帕格魯肽α
治療，患者的心血管代謝風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)各項(xiàng)指標(biāo)得到改善
，比如收縮壓較基線下降4.09 mmHg，血脂水
平亦下降，代謝綜合達(dá)標(biāo)率可達(dá)到31.4%[2]
。這意味著，依蘇帕格魯肽α具有多病共治潛力
，有望解鎖更多的適應(yīng)癥
。
事實(shí)上
，布局GLP-1藥物的企業(yè)幾乎都想打開糖尿病之外的更大市場(chǎng)
，尤其是司美格魯肽和替爾泊肽切入減肥市場(chǎng)后創(chuàng)造了相當(dāng)可觀的銷售增量，令諸多藥企心向往之
。但知易行難，未來(lái)能否打入更大的市場(chǎng)占據(jù)一席之地
，還是取決于GLP-1藥物在實(shí)踐中的競(jìng)爭(zhēng)力如何
。
依蘇帕格魯肽α正在一步步證明自身的減重潛力
。在非糖尿病人群中
，一項(xiàng)研究顯示使用依蘇帕格魯肽α
治療4周可減重4kg，體重降幅達(dá)6.2%
，71%受試者體重降幅≥5%。2024年3月
，銀諾醫(yī)藥已啟動(dòng)依蘇帕格魯肽α減重的II期臨床研究
，并于7月初完成所有患者入組
，預(yù)計(jì)明年初會(huì)有相關(guān)數(shù)據(jù)披露
。
不錯(cuò)的減重表現(xiàn)背后
，依蘇帕格魯肽α有科學(xué)的作用機(jī)制作為支持
，這也是銀諾醫(yī)藥進(jìn)行減重適應(yīng)癥布局的堅(jiān)實(shí)依據(jù)。一方面
，它通過(guò)激活GLP-1受體發(fā)揮作用，其減少食物攝入
，從而減少能量攝入
。該機(jī)制與GLP-1減緩胃排空和增強(qiáng)飽腹感的作用一致
。此外還通過(guò)上調(diào)腹股溝白色脂肪組織（WAT
，體脂的一種）中的解偶聯(lián)蛋白1 (Ucp1）而增加能量消耗
。另一方面
，依蘇帕格魯肽α還有食欲抑制作用
。此外，依蘇帕格魯肽α的臨床前研究表明
，其減重
效果與白色脂肪組織（WAT）及肝臟脂肪的顯著減少有關(guān)，而肌肉量并沒有流失
。
在后續(xù)其他適應(yīng)癥的開發(fā)上
，銀諾醫(yī)藥選擇了MASH
。這是一種危及生命的疾病，可能導(dǎo)致肝臟瘢痕
、肝硬化甚至肝癌
。然而，針對(duì)MASH的有效
治療手段尚匱乏
，F(xiàn)DA僅在2024年批準(zhǔn)了首款新藥resmetirom
，定價(jià)達(dá)4.74萬(wàn)美元/年，令國(guó)內(nèi)患者可望而不可即
。
國(guó)內(nèi)實(shí)力派玩家的加入
，有望更好地滿足MASH領(lǐng)域的未滿足需求。2023年4月
，依蘇帕格魯肽α已獲FDA批準(zhǔn)開展IIa期MASH臨床試驗(yàn)
。臨床前研究顯示，依蘇帕格魯肽α可明顯改善肝臟脂肪變
性和減少炎癥的作用
。
不止GLP-1的深耕布局
從布局效率
、產(chǎn)品特
性到療效表現(xiàn)
，再到適應(yīng)癥拓展?jié)摿?div id="d48novz" class="flower left">
，依蘇帕格魯肽α展現(xiàn)的綜合競(jìng)爭(zhēng)力背后
，也體現(xiàn)著其布局者的深厚功力
。
銀諾醫(yī)藥創(chuàng)始人王慶華博士兼具科學(xué)家的專業(yè)素養(yǎng)和國(guó)際化視野，他曾任多倫多大學(xué)終身教授及加拿大班廷百斯特糖尿病研究中心資深研究員
，胰島素的最初發(fā)現(xiàn)誕生于該研究中心。早在2000年初
，王慶華教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)在全球率先發(fā)現(xiàn)GLP-1的分子生物學(xué)機(jī)制
。
在王慶華教授的掌舵下，諸多創(chuàng)新成果不斷涌現(xiàn)
。除依蘇帕格魯肽α之外
，銀諾醫(yī)藥還有5款臨床前候選藥物，劍指AD
、MASH、肥胖和糖尿病等代謝
性疾病
。這種深耕布局無(wú)疑更能將銀諾醫(yī)藥的創(chuàng)新潛能進(jìn)一步釋放
。
其中
，AD創(chuàng)新療法YN014已處于IND準(zhǔn)備階段
，該藥物可以保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞的同時(shí)減少&
beta;-淀粉樣蛋白（A&
beta;）、磷酸化tau蛋白及與AD發(fā)病相關(guān)的蛋白的產(chǎn)生和釋放
，并且抑制引起大腦炎癥的小膠質(zhì)細(xì)胞的活
性。銀諾醫(yī)藥為YN014制定了中美雙報(bào)的臨床策略
，從一開始就堅(jiān)定走國(guó)際化道路
。
從量變到質(zhì)變的過(guò)程中
，銀諾醫(yī)藥已形成自身獨(dú)特的新質(zhì)生產(chǎn)力
，并獲得了業(yè)界的認(rèn)可。2024年9月
，銀諾醫(yī)藥還榮登由
中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)信息中心主辦的“2024年
中國(guó)醫(yī)藥新銳創(chuàng)新力量”榜單。
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