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為腫瘤疫苗裝配“納米戰(zhàn)車” 個體化腫瘤治療成熱點

2021-05-07 16:30:26來源：《中國科學報》

如果不幸罹患癌癥

，不必化療

、放療或者手術(shù)切除

，只接種幾針個性化癌癥疫苗

，“腫瘤君”就滾蛋了。這樣的場景并不是幻想

。

近日，國家納米科學中心研究員聶廣軍課題組和趙瀟課題組合作

，在個性化納米腫瘤疫苗設(shè)計方面取得新進展

。研究人員建立了一種“即插即用”型細菌外膜囊泡腫瘤疫苗平臺，可快速展示腫瘤抗原并實現(xiàn)高效遞送和免疫刺激

。相關(guān)成果近日在《自然—通訊》上發(fā)表

。

專家表示

，這一研究成果更符合腫瘤抗原的臨床需求，將推動個體化腫瘤疫苗的發(fā)展

。

個體化腫瘤治療成熱點

隨著科學技術(shù)的迅猛發(fā)展

，腫瘤治療模式也在發(fā)生巨大轉(zhuǎn)變。傳統(tǒng)的化療

、放療都是基于同一治療模式

，在殺死腫瘤細胞的同時，也會對患者機體正常細胞造成傷害

。

特別是靶向治療和免疫治療技術(shù)的突破

，使腫瘤精準治療的觀念逐漸深入人心。目前

，以腫瘤獨特的病理或代謝特征為靶點的分子靶向治療

，以過繼性細胞治療、免疫檢查點抑制劑為代表的免疫治療在腫瘤臨床應(yīng)用中正“大步向前”

。雖然上述療法根據(jù)患者的病理或分子特性進行區(qū)分

，讓患者獲得了更多的收益，但仍然存在客觀反映率低

、有潛在的副作用等問題

。

“惡性腫瘤是由于基因突變累積導致的細胞惡變，而每一位腫瘤患者的基因突變譜都是獨一無二的

，世界上沒有完全相同的兩片葉子

，同樣也沒有完全相同的兩個腫瘤。”聶廣軍告訴《中國科學報》

，“因此

，為每個患者制定個體化的治療模式，是未來腫瘤治療的發(fā)展方向

。”

隨著生物信息學和腫瘤學

，特別是免疫學領(lǐng)域的技術(shù)進步，人們發(fā)現(xiàn)

，這些突變基因會導致腫瘤細胞中存在大量異于正常細胞的多肽序列

，其中一些具備潛在激活免疫系統(tǒng)的能力，被稱為腫瘤抗原

。

利用腫瘤抗原刺激機體的免疫系統(tǒng)

，產(chǎn)生腫瘤細胞特異性的免疫反應(yīng)，進而殺死腫瘤細胞

，這種治療模式稱為治療性腫瘤疫苗

。

2017年，美國Dana-Farber癌癥中心和德國美因茨大學的兩個研究團隊在《自然》發(fā)表“背靠背”文章

，宣告在腫瘤疫苗領(lǐng)域取得重大突破

。兩個團隊通過生物信息學手段

，預(yù)測可能的腫瘤抗原后，分別開發(fā)出了以多肽片段和mRNA為基礎(chǔ)的腫瘤疫苗

，并在晚期黑色素瘤患者治療中取得了令人振奮的效果

。

“此后，這個領(lǐng)域每年都有重要進展和高水平文章發(fā)表

，這個方向?qū)砜隙〞写蟮耐黄啤?rdquo;趙瀟對《中國科學報》說

，“即使同一種癌癥，患者的新生抗原組織也不同

，疫苗療法是真正需要個體化施治的領(lǐng)域

。如果能夠針對每位患者的突變基因開發(fā)出特異性的治療手段，將真正實現(xiàn)腫瘤個體化治療

。”

據(jù)了解

，目前全球正在開展的腫瘤疫苗臨床試驗有200多項。這種以每一位患者獨特的突變基因譜為靶點的治療性腫瘤疫苗

，已成為個體化腫瘤治療領(lǐng)域中的研究熱點

。那么，如何發(fā)展和優(yōu)化治療性腫瘤疫苗的通用平臺技術(shù)

，便成為亟待解決的瓶頸問題

。

構(gòu)建“即插即用”型平臺

在實際應(yīng)用中，單獨使用腫瘤抗原作為疫苗時

，其免疫原性(引起免疫應(yīng)答的性能)較低

，不足以激活有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

“一個高效的腫瘤疫苗

，往往需要免疫佐劑和納米遞送載體增強腫瘤抗原的免疫原性

。”趙瀟說，“免疫佐劑的功能是刺激天然免疫系統(tǒng)

，進而輔助增強針對腫瘤抗原的特異性免疫

。而納米載體的遞送利用免疫細胞對納米尺度顆粒物的天然攝取習性，能提高和協(xié)調(diào)免疫系統(tǒng)對腫瘤抗原的攝取

、處理和遞呈能力

。”

目前，腫瘤疫苗載體的發(fā)展趨勢是將納米載體和免疫佐劑融為一體

，從而減少額外成分和混合步驟

，進一步提高免疫激化效能。

基于載體佐劑一體化的理念

，研究團隊選擇了一種來源于細菌的天然納米載體——細菌外膜囊泡(OMV)

，并對其進行人工改造，從而構(gòu)建出一種基于OMV的“即插即用”型個體化腫瘤疫苗平臺技術(shù)。

“有別于傳統(tǒng)的以化學合成為驅(qū)動的納米疫苗載體構(gòu)建

，我們從機體識別細菌并產(chǎn)生免疫的自然現(xiàn)象中獲取靈感，利用基因工程等生物技術(shù)

，將細菌分泌的天然納米顆粒OMV開發(fā)為腫瘤疫苗載體

。”該論文共同作者之一、國家納米科學中心副研究員趙瑞芳告訴《中國科學報》

。

作為一種細菌分泌的天然納米顆粒

，OMV選擇性地富含細菌來源物質(zhì)，能夠有效激活天然免疫信號通路

，其本身就具有佐劑效應(yīng)

。OMV的尺寸顆粒效應(yīng)和外源身份使其能夠快速地被免疫細胞識別攝取，有效地將抗原呈遞和免疫激化協(xié)同

。而且

，通過細菌發(fā)酵等技術(shù)手段，能夠輕松地大批量獲取OMV

，解決了化學合成疫苗載體(合成脂質(zhì)體

、聚合物)合成組裝復(fù)雜以及生產(chǎn)過程長等問題。

“這些優(yōu)點說明

，OMV是一種極具應(yīng)用潛力的個體化腫瘤疫苗納米載體

。目前

，關(guān)于OMV作為疫苗載體應(yīng)用的研究主要集中于病原微生物的預(yù)防性疫苗

，此次研究首次將其應(yīng)用于治療性腫瘤疫苗。”趙瀟說

，“作為疫苗載體

，OMV可依賴其尺寸優(yōu)勢實現(xiàn)淋巴結(jié)的高效引流

，還具備免疫佐劑功能激活多種天然免疫通路，最終在多種臨床前腫瘤模型中

，展示出強烈的抗腫瘤免疫反應(yīng)

。這相當于為疫苗裝配了精準‘打擊’腫瘤細胞的‘戰(zhàn)車’。”

進入“單病人”時代

在如何把腫瘤抗原快速便捷地負載到疫苗載體這一問題上

，研究人員采用一種“分子膠水” 技術(shù)改造OMV

。他們通過基因工程技術(shù)，將多肽分子膠水的一端融合表達在OMV表面

，另一端作為標簽與腫瘤抗原連接在一起

，兩者混合后即可發(fā)生快速的共價連接，從而實現(xiàn)腫瘤抗原在OMV上的快速靈活展示

。

“我們在實驗中也驗證了這種展示的效率和展示后免疫激化的效果

。”趙瀟說，“這主要有兩個創(chuàng)新點，一是這種生物理念的腫瘤疫苗載體構(gòu)建方式;二是‘即插即用’式的腫瘤抗原展示方式

，這大大縮短了整個過程進度

。”

研究人員介紹說，未來患者可以通過基因測序

、生物信息技術(shù)手段找到患者自己的腫瘤抗原

，然后針對這些抗原的特性，利用該載體快速生產(chǎn)出負載抗原的疫苗

，滿足每位患者特殊的需求

。

“它的效果可能比那種廣譜的治療，甚至之前那種靶向治療都好

，這才是真正意義上的個體化精準治療

。”趙瀟說。

據(jù)悉

，下一步

，該團隊將進行激活免疫通路的機制解析，進一步提升這種免疫刺激的效果和穩(wěn)定性

，同時進行穩(wěn)定化生產(chǎn)的工藝開發(fā)

。

“這種‘即插即用’型OMV納米腫瘤疫苗平臺，更符合復(fù)雜多變的腫瘤抗原的臨床需求

，將極大推動個體化腫瘤疫苗的發(fā)展

。”聶廣軍說，“未來

，利用這種全新的腫瘤抗原負載模式

，有望形成針對不同患者的特異性腫瘤抗原譜，合理選擇和搭配疫苗靶點

，按需生產(chǎn)個體化疫苗

，推動腫瘤疫苗進入‘單病人’時代。”

(記者張雙虎)

責任編輯：孫知兵

關(guān)鍵詞：腫瘤疫苗納米戰(zhàn)車

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